Milo se narodil 8. července 1977 jako Milo Anthony Ventimiglia v Anaheimu, kde také vyrůstal. Jeho rodiče jsou Carol a Peter, po kterých má Milo italsko-sicilské a anglo-skotské geny.
Již od dětství chtěl být hercem. Na škole hrál v řadě her a v osmnácti získal stipendium na letní program prestižní sanfranciské školy Americké divadelní konzervatoře.
Jeho první velkou rolí byl Jess v Gilmorových děvčatech, ke které se i po odchodu ze seriálu ještě několikrát vrátil, aby se diváci dozvěděli, jak tato oblíbená postava dospěla.
Se svým kamarádem založil produkční společnost DiVide Pictures. Kromě hraní a produkce se věnuje také charitě. Ve volném čase rád fotografuje, čte, sportuje a vaří, zajímá se o režii a silná auta. Je hrdým majitelem chevroletu '67 Chevelle Super Sport, kterému říká Evelyn. Jeho oblíbenou knihou je Dlouhý pochod od Stephena Kinga.
Během natáčení Gilmorových děvčat se dal dohromady s Alexis Bledel, vztah jim vydržel čtyři roky. V roce 2006 chodil s Hayden Panettiere.
Milo je od narození vegetarián. Jeho pověstný "křivý" úsměv způsobuje mrtvý nerv na levé straně úst. Své jméno dostal po postavě Mila Minderbindera z románu Hlava XXII od Josepha Hellera.